ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate

หน่วยงาน สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate
นักวิจัย : Alexis Nzila , Matthias Rottmann , Penchit Chitnumsub , Stevens M. Kiara , Sumalee Kamchonwongpaisan , Cherdsak Maneeruttanarungroj , Supannee Taweechai , Bryan K. S. Yeung , Anne Goh , Suresh B. Lakshminarayana , Bin Zou , Josephine Wong
คำค้น : Antifolate , Antimalarial , Biochemistry , Preclinical , Quinazoline , ศูนย์พันธุวิศวกรรมและเทคโนโลยีชีวภาพแห่งชาติ
หน่วยงาน : สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2553
อ้างอิง : http://www.nstda.or.th/thairesearch/node/18700
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

Drug resistance against dihydrofolate reductase (DHFR) inhibitors-such as pyrimethamine (PM)-has now spread to almost all regions where malaria is endemic, rendering antifolate-based malaria treatments highly ineffective. We have previously shown that the di-amino quinazoline QN254 [5-chloro-N'6'-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine] is active against the highly PM-resistant Plasmodium falciparum V1S strain, suggesting that QN254 could be used to treat malaria in regions with a high prevalence of antifolate resistance. Here, we further demonstrate that QN254 is highly active against Plasmodium falciparum clinical isolates, displaying various levels of antifolate drug resistance, and we provide biochemical and structural evidence that QN254 binds and inhibits the function of both the wild-type and the quadruple-mutant (V1S) forms of the DHFR enzyme. In addition, we have assessed QN254 oral bioavailability, efficacy, and safety in vivo. The compound displays favorable pharmacokinetic properties after oral administration in rodents. The drug was remarkably efficacious against Plasmodium berghei and could fully cure infected mice with three daily oral doses of 30 mg/kg. In the course of these efficacy studies, we have uncovered some dose limiting toxicity at higher doses that was confirmed in rats. Thus, despite its relative in vitro selectivity toward the Plasmodium DHFR enzyme, QN254 does not show the adequate therapeutic index to justify its further development as a single agent.

บรรณานุกรม :
Alexis Nzila , Matthias Rottmann , Penchit Chitnumsub , Stevens M. Kiara , Sumalee Kamchonwongpaisan , Cherdsak Maneeruttanarungroj , Supannee Taweechai , Bryan K. S. Yeung , Anne Goh , Suresh B. Lakshminarayana , Bin Zou , Josephine Wong . (2553). Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate.
    ปทุมธานี : สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ.
Alexis Nzila , Matthias Rottmann , Penchit Chitnumsub , Stevens M. Kiara , Sumalee Kamchonwongpaisan , Cherdsak Maneeruttanarungroj , Supannee Taweechai , Bryan K. S. Yeung , Anne Goh , Suresh B. Lakshminarayana , Bin Zou , Josephine Wong . 2553. "Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate".
    ปทุมธานี : สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ.
Alexis Nzila , Matthias Rottmann , Penchit Chitnumsub , Stevens M. Kiara , Sumalee Kamchonwongpaisan , Cherdsak Maneeruttanarungroj , Supannee Taweechai , Bryan K. S. Yeung , Anne Goh , Suresh B. Lakshminarayana , Bin Zou , Josephine Wong . "Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate."
    ปทุมธานี : สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ, 2553. Print.
Alexis Nzila , Matthias Rottmann , Penchit Chitnumsub , Stevens M. Kiara , Sumalee Kamchonwongpaisan , Cherdsak Maneeruttanarungroj , Supannee Taweechai , Bryan K. S. Yeung , Anne Goh , Suresh B. Lakshminarayana , Bin Zou , Josephine Wong . Preclinical evaluation of antifolate QN254 (5-chloro-N*6*-(2,5-dimethoxy-benzyl)-quinazoline-2,4,6-triamine) as antimalarial drug candidate. ปทุมธานี : สำนักงานพัฒนาวิทยาศาสตร์และเทคโนโลยีแห่งชาติ; 2553.