ridm@nrct.go.th   ระบบคลังข้อมูลงานวิจัยไทย   รายการโปรดที่คุณเลือกไว้

การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม

หน่วยงาน สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย

รายละเอียด

ชื่อเรื่อง : การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม
นักวิจัย : วิฑูรย์ ถิระโสภณ
คำค้น : -
หน่วยงาน : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย
ผู้ร่วมงาน : -
ปีพิมพ์ : 2550
อ้างอิง : http://elibrary.trf.or.th/project_content.asp?PJID=PDF4380055 , http://research.trf.or.th/node/668
ที่มา : -
ความเชี่ยวชาญ : -
ความสัมพันธ์ : -
ขอบเขตของเนื้อหา : -
บทคัดย่อ/คำอธิบาย :

เซลล์สัตว์ชั้นสูงมีกระบวนการตอบสนองต่อภาวะเครียดซึ่งเกิดจากการสะสมของ unfolded proteinใน endoplasmic reticulum (ER) ที่เรียกว่า Unfolded protein response (UPR) กระบวน การนี้จะทำหน้าที่ส่งสัญญาณไปยัง nucleus เพื่อกระตุ้นการสร้างโปรตีนที่ช่วยเร่งกระบวนการม้วนพับของ unfolded protein เหล่านี้มีโครงสร้างที่ถูกต้องและสามารถถูกส่งออกจาก ER อันจะนำไปสู่การลดการภาวะเครียด จากการศึกษากลไกการส่งสัญญาณนี้ในยีสต์นี้พบว่าเริ่มจากการกระตุ้นตัวตอบรับสัญญาณ Ire1p ซึ่งอยู่บนผนังของ ER Ire1pมีคุณสมบัติของ protein kinase และ endoribo nuclease ที่จำเป็นต่อกลไกการตอบสนองต่อภาวะเครียด โดยเฉพาะ endoribonuclease ซึ่งทำหน้าที่เริ่มขั้นตอนการตัดต่อ HAC1 mRNA ให้อยู่ในรูปที่สามารถผลิตโปรตีนที่เป็นตัวจักรสำคัญของกลไกนี้ สำหรับเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมพบว่ามีโปรตีน 2 ชนิดที่ลักษณะคล้ายกับ Ire1p ของยีสต์มากเรียกว่าIre1?pและIre1?p ซึ่งคาดว่าทำหน้าที่เป็นตัวตอบรับสัญญาณคล้ายกับ Ire1p ของยีสต์ แต่กลไกการทำงานที่ชัดเจนของโปรตีนทั้งสองชนิดนี้ยังไม่ทราบแน่ชัด จากการศึกษาเบื้องต้นผู้วิจัยพบว่า endoribonuclease ของ Ire1?p มีความสำคัญต่อการการตอบสนองต่อภาวะเครียดของเซลล์สัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมเช่นเดียวกัน ดังนั้นงานวิจัยนี้ผู้วิจัยได้พัฒนาวิธีในการค้นหาสารพันธุกรรมอาร์เอ็นเอที่อาจเป็นเป้าหมายของIre1?pโดยใช้เทคนิคdifferential display จากผลการศึกษาผู้วิจัยค้นพบสารพันธุกรรมอาร์เอ็นเอซึ่งจับอย่างจำเพาะกับปลายทางด้านC-terminalของ Ire1?p ผลจากการวิเคราะห์ลำดับเบสของสารพันธุกรรมนี้บ่งชี้ว่าถูกสร้างจากยีนใหม่ซึ่งไม่ทราบหน้าที่แน่ชัด และการวิเคราะห์เบื้องต้นพบว่ายีนนี้แสดงออกในระดับต่ำมากซึ่งไม่สามารถตรวจพบได้โดยวิธี northern blot hybridization นอกจากนี้ยังไม่พบคุณลักษณะที่เป็นเครื่องบ่งชี้ว่าจะเป็นเป้าหมายของ Ire1?p ดังที่พบใน HAC1 mRNA นอกจากนี้การศึกษาเพื่อเปรียบเทียบลำดับกรดอะมิโนของ Ire1p จากสิ่งมีชีวิตหลายชนิดพบว่าลำดับกรดอะมิโนในบริเวณ kinase domain โดยเฉพาะในส่วนที่คาดว่าทำหน้าที่เป็น ATP binding site มีความคล้ายกันมากชี้ให้เห็นว่าโครงสร้างโดยรวมของบริเวณนี้น่าจะเหมือนกัน เมื่อทำการสับเปลี่ยน kinase domain โดยdomain swapping พบว่าลำดับกรดอะมิโนที่เปลี่ยนแปลงเพียงเล็กน้อยส่งผลอย่างกระทบในทางลบต่อการทำงานของ Ire1p อย่างชัดเจน อันเป็นเครื่องบ่งชี้ว่าความสัมพันธ์ของโครงสร้างส่วนต่างๆภายในโมเลกุลของ Ire1p มีความจำเพาะและแตกต่างกัน ระหว่างสิ่งมีชีวิตต่างชนิด Eukaryotic cells have adaptive responses to help them survive upon endoplasmic reticulum (ER) stress. The unfolded protein response (UPR) is a signaling cascade from the endoplasmic reticulum (ER) to the nucleus that protects cells upon disruption of ER homeostasis. The response is initiated from a proximal ER membrane receptor, Ire1p, and is transmitted to the nucleus to culminate transcriptional activation of genes encoding ER protein chaperones and folding enzymes. In the budding yeast S. cerevisiae, Ire1p has dual activities, a protein kinase and a site-specific endoribonuclease required to initiate an unconventional HAC1 mRNA splicing reaction. In mammalian cells two related homologues of yeast Ire1p, referred to as Ire1?p and Ire1?p, are implicated in signaling the UPR yet how exactly these homologues function was not known. Our previous studies implicated that endoribonuclease activity of hIre1?p is crucial for its functions. In this study we applied differential display technique to identify potential RNA substrate for hIre1?p. Of 26 arbitary primers used in the screening, one candidate mRNA from hypothetical gene FLJ23251 has been demonstrated to specifically interact to the catalytic domain of hIre1?p as isolated by coimmuno-precipitation. This mRNA does not contain a conserved feature of 7 member ring stem loop structure on its sequence, a hallmark found in all mRNA substrate for Ire1p. Thus, the significant of the gene in hIre1?p function remain to be uncovered. Investigation of the domain specificity for Ire1p function was performed using domain swapping approach to generate Ire1p chimeras. Ire1p chimeras showed diverse degree in restoration of HAC1 mRNA splicing under ER stress indicating that compatible architecture of the ATP binding domain in Ire1p is species specific which is crucial for its catalytic function.

บรรณานุกรม :
วิฑูรย์ ถิระโสภณ . (2550). การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม.
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
วิฑูรย์ ถิระโสภณ . 2550. "การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม".
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย.
วิฑูรย์ ถิระโสภณ . "การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม."
    กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย, 2550. Print.
วิฑูรย์ ถิระโสภณ . การตอบสนองต่อภาวะเครียดเนื่องจากความบกพร่องในการม้วนพับของโปรตีนในเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม. กรุงเทพมหานคร : สำนักงานกองทุนสนับสนุนการวิจัย; 2550.